引言

历史视角与术语

• 1979 年，通过测量免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）使囊性纤维化（CF）新生儿筛查成为可能，早期采用 IRT - IRT 方案
• 20 世纪 90 年代初，IRT - DNA 方案引入，用 F508del 分子检测替代第二次 IRT 测量
• 随后，多变异体面板分析成为首选策略，CFTR2 项目推动变异体解读
• 近年，下一代测序（NGS）用于 CF 新生儿筛查，形成 IRT - DNA - SEQ 算法

筛查与诊断差异

• 美国各州 CF 新生儿筛查算法和随访实践存在差异，影响公平性、敏感性和及时性
• 历史上边缘化种族或族裔人群受筛查实践差异影响更大，导致筛查模式不能公平识别有 CF 风险的婴儿
• 筛查算法不平等或风险误解导致诊断或临床护理延迟，加剧黑人和西班牙裔 CF 人群的健康差异

指南制定理由

• 目前美国缺乏 CF 新生儿筛查最佳实践的共识建议
• 合理目标是 NBS 项目对所有 CF 婴儿的敏感性达到 95%，并在主要祖先亚群体中公平确定
• 本指南旨在改善诊断的公平性、敏感性和及时性，预期改善 CF 患者健康结局

方法

囊性纤维化基金会委员会

• 美国 CF 基金会召集多学科委员会，协作开展六项系统评价，每个评价和方案在 PROSPERO 注册

PICO 策略、应用和时间线

• 制定 PICO 问题，确定影响诊断公平性、敏感性和及时性的 NBS 流程
• 六项系统评价于 2023 年 11 月至 2024 年 5 月进行
• 2024 年 7 月，投票委员会对推荐声明进行投票，80% 共识为预先设定的批准阈值

CFTR 变异体解读

• 本指南使用“CF 致病”定义应作为 NBS 一部分报告的 CFTR 变异体
• NBS 项目应关注 CFTR2 解读的位于 CFTR 编码和侧翼区域的 CF 致病变异体，可根据情况选择是否包括其他类型变异体

结果

免疫反应性胰蛋白酶原

• 建议 1：使用浮动 IRT 截断值而非固定 IRT 截断值，可减少漏诊病例，但不能调整婴儿特定情况
• 建议 2：变异体面板未包含 CFTR2 中所有 CF 致病变异体或未在所有祖先群体中达到至少 95% 敏感性的 CF 新生儿筛查项目，使用非常高 IRT 转诊策略

分子检测

• 建议 3：CF 新生儿筛查算法不应将 CFTR 变异体检测局限于 F508del 变异体或 ACMG - 23 面板中的变异体
• 建议 4：CF 新生儿筛查项目应筛查 CFTR2 中确定的所有 CF 致病 CFTR 变异体

CFTR 测序

• 建议 5：资源允许的情况下，每周进行两次或更频繁的 CFTR 变异体筛查
• 建议 6：在 IRT 和 CFTR 变异体面板检测后，纳入 CFTR 测序层，以提高 CF 新生儿筛查的特异性和阳性预测值

沟通

• 建议 7：异常新生儿筛查结果应同时通知初级保健提供者和 CF 专家

筛查频率建议

• 每周至少进行两次CFTR变异筛查，考虑评估其他时间相关因素

测序层级建议

• 推荐在IRT和CFTR变异面板检测后进行CFTR测序，以提高筛查特异性和阳性预测值

筛查结果沟通建议

• 异常新生儿筛查结果应同时通知初级保健提供者和CF专家

实施考虑

• 明确CF NBS项目目标，包括敏感性、特异性和公平性等
• 审查项目敏感性，按种族、民族和亚人群分类
• 建立报告假阴性结果及审查原因的系统
• 考虑根据假阴性病例评估调整IRT阈值和CFTR变异面板
• 跟踪结果，确保对CF婴儿进行短期和长期随访
• 对使用有限CFTR变异面板的项目，考虑使用VHIRT策略并发出警报
• 为医疗提供者提供教育，强调CF NBS是筛查而非诊断测试
• 对于旨在提高特异性和阳性预测值的项目，仅当检测到两个CF致病、致病或可能致病的CFTR变异时，才将婴儿确定为CF NBS阳性
• 对于筛查所有CF致病变异但未实施CFTR测序层级的项目，若达到95%敏感性且符合项目目标，可仅将有两个CF致病CFTR变异的婴儿转诊进行汗液测试和诊断随访
• 若项目目标包括识别所有有CF或CFTR相关疾病风险的婴儿，应将IRT升高且仅识别出一个CF致病CFTR变异的婴儿转诊进行诊断随访
• 确保CF中心有足够的汗液测试能力、临床工作人员和CF特异性遗传咨询服务

遗传咨询与特殊情况

• 为所有CF NBS阳性婴儿的父母提供遗传咨询
• 报告假定携带者状态并推荐遗传咨询
• 已知父母为CF携带者或有全同胞患有CF的婴儿，无论NBS结果如何，都应进行CF诊断检查
• 母亲在孕期服用CFTR调节剂治疗的CF婴儿可能出现假阴性NBS，应评估CF风险并考虑诊断测试
• 患有胎粪性肠梗阻的CF婴儿可能出现假阴性NBS，应转诊进行诊断评估

未来研究考虑

• 改善NBS项目、PCP和CF专家之间沟通的最佳实践
• 与家庭进行文化敏感沟通以提高及时性和随访效果的方法
• 改善在具有罕见和/或研究不足的CFTR变异的祖先人群中检测CFTR变异的方法
• 纠正医学界认为CF仅存在于非西班牙裔白人人群中的错误观念的措施
• 极端天气条件或自然灾害对NBS实验室处理及婴儿评估及时性的影响
• 对典型CF NBS过程可能无法按预期进行的婴儿进行筛查和诊断的最佳实践
• CF NBS区域化对敏感性、公平性和及时性的影响

新生儿筛查最佳实践

免疫反应性胰蛋白酶原（IRT）水平

• 选择浮动IRT水平
• 采用VHIRT策略减少假阴性NBS

DNA检测

• 筛查CFTR2中所有CF致病CFTR变异
• 评估变异面板敏感性
• 考虑添加CFTR变异到筛查面板
• 考虑添加第三层CFTR测序

沟通

• 阳性NBS通知应涉及初级保健提供者和CF专家
• 以家庭母语和易懂水平提供NBS结果信息
• 建立跟踪系统，确保婴儿获得诊断检查、及时转诊和早期治疗

医学社区教育

• 教育医学界CF NBS是筛查测试
• 教育医学界CF发生在所有种族、民族和血统的人群中

结论

• 新生儿筛查项目有助于CF婴儿早期诊断、监测和治疗
• 项目应持续改进，以确保所有CF婴儿及时准确识别
• CFF致力于协助各州改进NBS算法并进行倡导